Sciences de la vie et de la Terre

La biologie du virus H5N1 est pleine de contradictions. Ce petit virus à ARN, de quelques 14000 bases, est répandu mais difficile à détecter, il tue plus de la moitié des individus qu’il infecte mais des centaines d’autres n’ont aucun problème apparent, il est à deux ou trois mutations de pouvoir se propager d’une personne à l’autre mais a échoué, malgré 16 ans d’évolution rapide. Des chercheurs travaillant sur les furets ont montré quelles sont les quelques mutations qui lui manquent et ont obtenu une souche qui se propage rapidement d’un animal à l’autre par voie aérienne. La pertinence de la publication de leurs travaux dans les revues scientifiques a été âprement discutée, puisqu’elle donne ni plus ni moins que la recette pour fabriquer un agent hautement pathogène, et montre les risques qu’un tel virus, libéré accidentellement par un laboratoire, pourrait faire courir à la population humaine.

# Pourquoi a-t-il tant de succès ?

H5N1 tire son nom de la combinaison des variantes de deux protéines à sa surface, l’hémaglutinine (HA) et la neuraminidase (N). La version ultra pathogène du virus, Gs/Gd (G pour goose) à été identifiée en 1996 chez des oies domestiques en Chine. D’habitude, les virus de grippe aviaire se propagent sans danger parmi la volaille sauvage, atteignent rarement la volaille domestique. Là, la variante Gs/Gd a pu repasser des oiseaux domestiques aux oiseaux sauvages, mais a aussi contaminé des mammifères dont des humains, des tigres, des civettes et d’autres... Le virus s’est propagé à travers 63 pays et est devenu endémique dans la population de six d’entre eux. On se demande ce qui l’a aidé dans cette tâche. Une des pistes est que les marchés et fermes surpeuplées en animaux divers en Chine ont offert une grande variété d’hôtes et sélectionné ainsi des virus capables de franchir la barrière d’espèces. Sa propagation s’est encore accrue entre 1999 et 2000, après que les abattages massifs de volailles aient échoué à le stopper, lui offrant au passage une mutation sur un gène d’une de ses polymérases, PB2, qui recopie son génome. On pense que c’est elle qui est responsable de la propagation aux mammifères. En 2002, le virus est revenu contaminer les oiseaux sauvages en les tuant - jusqu’à 6000 spécimens en Chine. Cela a alerté les scientifiques puisque le principal site de contamination était aussi un point de migration des oiseaux vers d’autres pays : le reste de l’Asie, l’Europe, l’Afrique. Des vaccinations ont contrôlé le virus à Hong Kong et au Vietnam, mais ailleurs, des applications hasardeuses l’ont aidé à se diversifier, comme en Égypte où plusieurs sous variantes ont généré de nombreux décès humains. Depuis, cette souche a diminué, mais une nouvelle a surgi en Asie en 2011, contaminant à nouveau rapidement les oiseaux domestiques et sauvages avec encore plus d’efficacité.

# Où est-il actuellement ?

H5N1 semble être partout et nulle part à la fois, rendant plus difficile les prévisions. Il est difficile à détecter parce qu’il peut infecter des oiseaux sauvages sans qu’ils soient malades. On ne connaît pas non plus l’étendue de sa contamination chez les humains. Sur 606 cas recensés par l’OMS en 2012, 357 ont eu des conséquences fatales. Le nombre est probablement plus grand, ce qui signifie que le taux de mortalité est inférieur à 60%. 1à 2% des personnes exposées ont été infectées, pour la plupart avec des symptômes très légers ou absents. Mais certains cas sévères étudiés en Asie font douter de ces chiffres. Pour compliquer le débat, on ne sait pas très bien comment le système immunitaire répond au virus. Les personnes touchées produisent des anticorps et des lymphocytes T qui reconnaissent le pathogène et les cellules infectées, mais sans qu’on connaisse l’importance et fréquence de la réponse, ni ce qui se passe chez les personnes dépourvues de symptômes. Le fait d’être tous les jours au contact des déchets de volailles infectées peuvent aussi exposer les fermiers aux antigènes viraux sans qu’ils soient contaminés par le virus lui-même. Il est donc nécessaire d’accroître la surveillance non seulement des humains mais aussi des animaux domestiques et sauvages, sur plusieurs années, afin de prévoir une éventuelle pandémie.

# Comment tue-t-il ?

Le virus porte plusieurs mutations qui l’aident à se répliquer, et les patients décédés des suites d’une infection avaient les plus forts taux d’ARN viral. Parmi elles, une mutation sur HA aide le pathogène à infecter d’autres cellules que celles des poumons et des intestins, comme celles du cerveau. Ce "passe universel" l’aide à tuer des furets, des souris et des oiseaux, mais semble en apparence moins efficace chez les primates. Chez ces derniers, les poumons restent la cible privilégiée, mais les autopsies pour le prouver sont difficiles à faire pour des raisons culturelles en Asie où l’on procède à la crémation des corps.
H5N1 détourne également la machinerie immunitaire au désavantage du patient. Les leucocytes s’agglutinent sur les sites d’infection, libérant des cytokines qui attirent encore plus de cellules par chimiotactisme et déclenchent une inflammation et un œdème qui noient les poumons et endommagent les tissus environnants, ce qui déclenche la mort. Cette réaction est bien plus violente que celle dirigée contre les virus H1N1 ou H3N2 de la grippe habituelle. Cela n’explique pourtant pas comment, sur des dizaines de milliers de personnes, exposées au contact quotidien des volailles, seules 600 aient été infectées en neuf ans. Soit elles ont inhalé une très forte quantité de virus, soit elles présentent une fragilité génétique bien difficile à détecter. Certains patients hospitalisés présentaient une variante du gène IFITM3 (ainsi que pour deux autres gènes- travaux en cours de publication) qui joue un rôle pivot dans la réponse à l’infection. Chez des souris dépourvues de ce gène, même le virus H3N2 provoque une violente inflammation des poumons.

# Peut-il se transmettre entre humains ?

Pour l’instant, les personnes atteintes l’ont été en côtoyant des oiseaux infectés. Pour se propager d’un individu à l’autre, il faudrait que le virus se transmette par des aérosols. Les deux publications récentes des résultats de recherche sur les furets ont montré que c’était possible. La stratégie des chercheurs à été de manipuler le virus pour qu’il reconnaisse les récepteurs des parties supérieures des voies aériennes des mammifères plutôt que ceux des cellules aviaires. Ils ont ensuite assuré la transmission directe du virus d’un furet à l’autre en le laissant évoluer, jusqu’à ce qu’il se propage par les éternuements et la toux. Une autre méthode à consisté à fusionner une version d’un H5N1 dont HA avait été mutée, avec d’autres gènes d’une chaîne de H1N1 ayant provoqué la pandémie de 2009. Le résultat à été le même pour les deux techniques. Alors pour quelle raison H5N1 n’a-t-il pas lui-même effectué ces changements ? Il n’y a pas de réponse satisfaisante pour l’instant, plusieurs des mutations décrites dans les expériences sur les furets ayant été identifiées dans la nature. Certains virus sont même à deux ou quatre mutations de cette version de laboratoire. Toutes les variantes ne sont pas encore répertoriées, les patients pouvant être porteurs de plusieurs modifications subtiles en même temps, puisque le virus se réplique avec de nombreuses erreurs. On ne sait pas non plus si la facilité de propagation constatée chez les furets peut se reproduire chez les humains, pas plus que sa virulence. Souvent, lorsque cette dernière augmente, on voit diminuer sa transmissibilité. En effet, l’évolution favorise logiquement les variantes qui permettent au virus de se propager dans le temps, sans tuer son hôte trop vite- au risque qu’il meure avant de le transmettre. Un tel virus pourrait, par exemple, reconnaître les voies aériennes supérieures sans pour autant atteindre les poumons, mais le risque est tout de même bien présent pour ne pas s’y préparer. Même sans atteindre la fatidique barre des 60% de taux de contagion, il tuerait plusieurs millions de personnes. On connaît déjà les ravages produits par H1N1 lors de la pandémie de 1918 : avec un taux de mortalité de 2,5%, le virus à fait 50 millions de victimes.

# Y a-t-il une autre cause possible de pandémie ?

Cette variante Gs/Gd est le résultat d’un réassortiment de gènes, un peu l’équivalent de la reproduction sexuée chez les virus. Les différentes souches qui se retrouvent à l’intérieur d’un individu échangent des gènes, certains proviennent ici probablement aussi de H6N1 et H9N2. Depuis, H5N1 semble n’avoir effectué des échanges qu’avec ses propres souches, mais une rencontre avec le H1N1 de 2009 pourrait bien changer la donne. Ce dernier est lui-même un cocktail de différentes combinaisons puisées chez le H1N1 porcin, aviaire, et le H3N2 humain, avec un ensemble de gènes qui l’aident dans ses échanges. Comme les deux virus sont compatibles, ils seraient enclins à faire des échanges génétiques s’ils se trouvaient dans le même hôte, en particulier dans les porcs. Les recombinants entre les deux virus sont aussi plus virulents et peuvent atteindre facilement les poumons des patients ayant présenté les deux souches.

La seule inconnue est l’évolution elle-même. Tous les procédés conduisant à une souche redoutable ont été provoqués en laboratoire et sont la résultante d’une somme de plusieurs événements. La probabilité que tous ces mêmes événements se reproduisent à nouveau seuls est faible, mais reste possible. Elle serait accrue si l’on regroupait dans les élevages des porcs atteints de H1N1 et des volailles atteintes de H5N1, pouvant franchir la barrière d’espèces. D’autres virus comme H9N2 sont aussi de bon candidats car on les trouve chez des oiseaux d’élevage. La majorité des personnes ayant eu la grippe ont développé une immunité contre H1N1 mais très peu ont été au contact du virus H5N1 et si ce dernier franchissait facilement la barrière lui permettant de passer des oiseaux à l’homme, ce serait une catastrophe.

L.G. D’après Nature, vol.486 - 28 juin 2012.