Sciences de la vie et de la Terre

L’Evolution au secours de la lutte anti-malaria

07 / 01 / 2010 | Liliane Grandmougin

 1- Pourquoi la malaria n’a-t-elle pas été éradiquée ?

Il y a plusieurs raisons à cela. La première est qu’il n’y a pas de médicament qui puisse facilement guérir les malades à grande échelle. La deuxième, il n’y a pas de vaccin contre le Plasmodium, parasite unicellulaire à l’origine de la malaria. Enfin, on n’a pu appliquer nulle part un contrôle du vecteur- le moustique qui abrite le parasite- qui soit à la fois efficace et respectueux de l’environnement, à grande échelle, dans les endroits où la propagation est sévère. Des facteurs politiques, sociaux et économiques contribuent également au fardeau imposé par la malaria et à l’échec de son éradication.

 2- Quels sont les facteurs biologiques de base en jeu ?

Pour boucler son cycle complexe, le Plasmodium a besoin d’infecter un vertébré, puis un moustique. Pour la malaria humaine, l’hôte est un Homme, mais d’autres mammifères, oiseaux et reptiles ont aussi leur propre agent de la malaria. Seules les femelles moustiques transmettent la maladie. Elles sont infectées lorsqu’elles se nourrissent de sang pendant la nuit, puis transmettent le parasite lors d’un autre repas en gros10-14 jours plus tard ; les symptômes sont des tremblements, une violente fièvre, dus à la prolifération du Plasmodium dans les globules rouges. Plus de 20 espèces du moustique du genre Anophèle peuvent transmettre la maladie chez l’Homme, avec une efficacité variable. Un fait notable est que même dans les zones où la plupart, si ce n’est toute la population est infectée, seule une petite proportion de moustique l’est.

 3- Quels sont les moyens d’essayer de lutter contre la malaria ?

Il y a deux larges approches : directe, dont la vaccination pour prévenir l’infection ou des médicaments pour la combattre ; indirecte : essayer de réduire ou stopper la transmission par les moustiques. Le contrôle du vecteur est le sujet de cet article.

 4- Pourquoi mettre l’accent sur le contrôle du vecteur ?

Le développement de la résistance aux médicaments dans les populations de plasmodium et l’incapacité actuelle de mettre au point des vaccins efficaces ont limité les approches directes pour mettre en échec la malaria. Une autre raison est que beaucoup de personnes sont porteurs du parasite et le transmettent, mais ne montrent aucun symptôme et ne sont pas traités. Enfin, le contrôle du vecteur est historiquement le moyen le moins cher et le plus efficace, et l’approche évolutionniste offre actuellement d’autres perspectives sur le sujet.

 5- Quelles sont les approches pour contrôler le vecteur ?

Elles visent à diminuer la densité de vecteurs, ou bien éviter les piqûres infectieuses. Les premiers programmes à grande échelle ont été des tentatives pour détruire l’habitat des larves de moustiques, en asséchant les marécages. Mais cette approche est coûteuse et les moustiques peuvent se développer dans de tout petits réservoirs d’eau qui ne peuvent être éliminés. Tuer les larves ou les adultes avec des insecticides est un autre moyen et il y a déjà eu des études sur la lutte biologique, utilisant des agents de contrôle comme des nématodes et des champignons. Avec l’avènement de la biologie moléculaire est arrivé l’espoir que le lâcher de moustiques génétiquement manipulés s’avère efficace.

 6- Comment les insecticides sont-ils utilisés ?

La pulvérisation d’insecticides chimiques a été le moyen de contrôle le plus utilisé parce qu’il est efficace, du moins localement. L’application de DDT par exemple, réduit de manière significative la densité de moustiques. D’autres produits, à la fois naturels et artificiels (comme des toxines bactériennes), dirigés spécifiquement sur les adultes ou larves de moustiques, sont largement utilisés aujourd’hui. Les moustiquaires imprégnées d’insecticides ont un double avantage : elles protègent les personnes des piqûres infectieuses et réduisent la population des vecteurs.

 7- Quels sont les problèmes causés par les insecticides ?

Les insecticides sont non seulement toxiques pour les vecteurs, mais aussi pour beaucoup d’autres organismes, même les humains. De plus, à un moment donné, les générations successives de moustiques se mettent à développer des résistances, soit en devenant capable de les métaboliser, soit en modifiant la molécule cible des insecticides. La résistance a un coût adaptatif pour les moustiques, mais les vecteurs se sont montrés aptes à contrer tous les produits utilisés jusqu’ici. En termes évolutifs, le bénéfice de résister aux insecticides à doses létales est toujours plus grand que le coût de la modification. Curieusement, on ne sait pas si les moustiques résistants aux insecticides sont des vecteurs plus ou moins efficaces de la malaria.

 8- Comment les modifications génétiques entrent-elles en jeu ?

La montée de la résistance aux insecticides a conduit la recherche à s’intéresser aux lâchers de moustiques génétiquement manipulés, avec pour but de limiter la transmission de Plasmodium ou de réduire la population de moustiques. Une des stratégies les plus connues consiste à lâcher des mâles moustiques qui peuvent s’accoupler mais ne peuvent se reproduire ; une autre étudie l’utilisation d’un site spécifique de « gène égoïste » [1]. Enfin, on essaie de produire des moustiques chez lesquels le développement du Plasmodium est bloqué à un stade.

 9- Quels sont les problèmes posés par les moustiques génétiquement modifiés ?

A part la controverse associée à l’utilisation d’OGM, il y a l’aspect pratique. Le taux de succès de cette technique est faible, conduisant à de possible hybridations qui diminuent la population des moustiques modifiés. Les manipulations génétiques impliquent souvent des lignées de laboratoire, dont la survie en milieu naturel - en plus de supplanter les populations de moustiques sauvages - est discutable. Il n’est pas certain que les populations de moustiques modifiés conçus pour résister au Plasmodium soient mieux adaptés ou, si on tient compte du peu de moustiques infectés dans les zones à malaria, qu’une telle résistance se répande. Pour la plupart, si ce n’est tous les moustiques modifiés, leur développement et maintien en milieu naturel sont inféodés aux lâchers répétés. les stratégies basées sur des mécanismes naturels d’invasion, comme insérer des gènes d’endonucléases ou d’éléments transposables présentent sont plus avantageux dans ce cas. Le problème est également compliqué par le fait que la malaria est transmise par plusieurs espèces de moustiques aussi faut-il les modifier toutes ou du moins celles qui sont les plus impliquées. De plus, si des interactions génotypiques entre Plasmodium et moustique existent au sein de chaque espèce, les modifications d’un seul gène n’auront qu’un effet local. Enfin, le lâcher de moustiques résistants au Plasmodium pourrait accroître les populations d’Anophèles responsables d’autres maladies, comme la filariose.

 10- Et si on répertoriait les ennemis naturels des moustiques ?

De tels organismes incluent les nématodes qui tuent les larves de moustiques, les microsporidies qui infectent les larves et les champignons qui attaquent les adultes [2]. Les parasites fongiques peuvent entraîner une mortalité de plus de 80% de moustiques en 14 jours d’infection (une période critique, comme on le verra plus loin) et sont parfaitement efficaces contre les moustiques vecteurs de Plasmodium. Ils peuvent être pulvérisés à l’intérieur des maisons, aux endroits où les moustiques ont l’habitude de se reposer après un repas de sang, et peuvent être combinés avec d’autres moyens de contrôle ou de prévention comme les moustiquaires.

 11- …et les inconvénients sont ?

Comme les moustiques génétiquement modifiés, les prédateurs des moustiques et leurs parasites doivent être répandus et maintenus dans la population sauvage, sans induire de résistance. La propagation doit être effectuée par des laboratoires ce qui demande la production d’une grande quantité de ces agents ; l’existence de productions industrielles pour certains d’entre eux par exemple les moisissures ou nématodes est un avantage certain. Si développer ces alliés naturels est relativement aisé, cela peut aussi satisfaire la demande de maintien, même si un agent qui se répand tout seul est préférable. Le développement de la résistance reste un problème plus préoccupant. La propagation à grande échelle d’auxiliaires naturels conduirait à une sélection drastique en faveur des moustiques capables de leur résister, comme cela s’est produit avec les insecticides chimiques. Les conséquences incluant la pression sélective imposée par le Plasmodium ne sont pas négligeables. Il faut également prendre en compte la spécificité des alliés naturels. Peut-être que tuer tous les insectes présents dans les habitations humaines est une bonne chose, mais cela est à discuter. Une alternative serait de n’utiliser que des agents spécifiques aux moustiques.

 12- Quels sont les délais à prendre en compte dans les interventions ?

Comme tous les agents portés par des vecteurs, tel le virus qui cause la dengue, le Plasmodium a une particularité curieuse : après qu’il soit entré dans un moustique, il lui faut un temps assez long, autour de 10 à 14 jours ou plus, pour produire le stade qui peut infecter un humain (les sporozoïtes). Le délai d’efficacité d’un insecticide, quelque soit sa nature, est crucial. Un produit qui agirait une fois que la transmission est fait ne serait pas très utile ; et un qui impose un lourd fardeau sur l’adaptation du moustique ne pourrait que favoriser la résistance. Mais si vous intervenez au bon moment, il est possible de dissocier les effets sur la transmission du plasmodium de ceux de l’adaptation du moustique.

 13- En quoi est-ce que cela peut influencer les stratégies anti-vecteurs ?

Jusqu’à récemment, de telles stratégies supposaient que les effets négatifs sur l’adaptation du moustique étaient préférables. Mais ce que l’on veut réellement faire est limiter la transmission du pathogène. L’approche idéale serait de minimiser les dommages causés au vecteur, pour éviter sa résistance, avec un maximum de dégâts sur le pathogène. C’est là qu’intervient la théorie évolutionniste de la sénescence.

 14- Qu’est-ce que c’est ?

La force de la sélection naturelle décroît avec l’âge. En conséquences, la sélection contre les effets négatifs des mutations survenant tardivement dans la vie est plus faible que celle qui s’exerce sur les mutations aux effets précoces. D’un point de vue évolutif, la sénescence peut être expliquée soit par l’accumulation tardive de mutations délétères (figure1), soit par la fixation de mutations avantageuses pour leur propriétaire quand il est dans son jeune âge mais au détriment de son vieillissement.

 15- Comment cela peut-il être utilisé dans le contrôle des vecteurs ?

Une conséquence du fait que le Plasmodium ait besoin d’une longue période de développement dans le moustique est que la malaria est transmise uniquement par des moustiques relativement âgés. Les femelles ont besoin d’un certain nombre de repas de sang pour produire leurs œufs, qu’elles déposent dans l’eau ; chaque cycle dure de 2 à 4 jours. Parce que leur taux quotidien de survie est de 80 à 90%, la plupart des femelles effectueront plusieurs cycles avant de mourir (moins de 20 à 40% auront plus de 4 cycles). Aussi, une stratégie consistant à tuer des moustiques tard dans leur vie, mais avant qu’ils ne propagent la malaria mimerait-elle la sénescence et interromprait la transmission. De telles approches généreraient peu de résistance par sélection dans la population de moustiques et nécessiteraient des insecticides agissant tardivement, sur la période adulte de l’insecte.

 16- Cette théorie peut-elle être mise en pratique ?

Les champignons pathogènes semblent avoir les qualités requises : ils induisent une forte mortalité relativement tard dans la vie des moustiques mais avant que l’insecte ne transmette la malaria. Ces agents sont même plus virulents chez les moustiques qui transmettent la malaria, ce qui est un bonus : cela pourrait ralentir la résistance au champignon tout en favorisant la résistance au Plasmodium parmi la population d’insectes. Le même principe s’applique pour un projet visant à combattre la dengue, une maladie virale transmise par les moustiques Aedes, en introduisant la bactérie Wolbachia dans le vecteur, grâce à des manipulations génétiques qui ont peu d’incidence sur l’adaptation du vecteur mais peuvent interrompre la transmission de la dengue. Wolbachia pourrait en principe se propager dans la population de moustiques parce c’est ainsi qu’elle se multiplie : les mâles infectés stérilisent les femelles en les contaminant. Mais bien que cette stratégie soit basée sur les mêmes principes évolutifs que ceux impliquant les champignons, il y a deux inconvénients. Tout d’abord une application à large échelle entraînerait les mêmes réserves que l’utilisation des moustiques génétiquement modifiés. Ensuite, il y a des exemples chez la drosophile, des papillons ou des moustiques, où la virulence de Wolbachia évolue rapidement, ce qui impliquerait des lâchers fréquents de moustiques porteurs de bactéries « non évoluées ».

 17- Comment le Plasmodium pourrait-il répondre à l’attaque de son vecteur par un champignon ?

L’une des stratégie du pathogène serait de raccourcir son cycle dans le moustique. Là, on entre dans un territoire fascinant et inconnu. Nous pouvons supposer que son long développement actuel est avantageux, mais si les insecticides agissant en fin de vie du moustique devaient être utilisés massivement, l’avantage adaptatif du Plasmodium serait dangereusement modifié. Les gènes qui déterminent un développement ralenti deviendraient désavantageux, ce qui soulève des questions multiples. Y a-t-il un lien entre la durée du développement du Plasmodium et sa virulence chez le moustique ? Si un développement rapide conduisait à une virulence plus faible, il y aurait une sélection contre tout mécanisme de résistance chez le moustique, ce qui augmenterait les risques de transmission du parasite. Et y a-t-il un lien entre la durée de développement du moustique et son aptitude à transmettre la malaria chez les humains ? Les expériences de sélection menées sur des Plasmodium avec différentes durées de cycle devraient nous aider à explorer ces questions.

 18- Que reste-t-il à faire ?

En dissociant les effets adaptatifs du vecteur de l’efficacité de transmission du parasite, les insecticides agissant tardivement dans la vie du moustique offrent un nouvel angle d’attaque contre la malaria, en limitant le potentiel évolutif de résistance. Tant que l’approche demandera plus de tests à la fois théoriques et pratiques, les méthodes éprouvées, comme les moustiquaires imprégnées d’insecticides ou la pulvérisation de ces mêmes produits resteront le meilleur moyen de contrôler la maladie. Bien que la recherche se concentre actuellement sur les différentes méthodes, c’est peut-être au détriment d’une combinaison de techniques utilisant l’approche évolutive. Les articles publiés ces derniers mois montrent qu’une combinaison d’insecticides conventionnels et de champignons parasites peuvent travailler en synergie pour directement diminuer la transmission de la malaria et diminuer la résistance aux insecticides. Utiliser les mécanismes de l’Evolution pourrait grandement contribuer au contrôle de la maladie, en particulier en choisissant les voies de limitation de la transmission, pour éviter le développement de la résistance et prévoir les réponses évolutives potentielles des parasites et des vecteurs.

L.G. D’après Nature vol.462- 19 Novembre 2009.

Figure1.

La théorie évolutive de l'accumulation des mutations dans la sénescence et ses applications dans le contrôle de la malaria {PNG}

[1L’utilisation de moustiques génétiquement modifiés :

La production de males moustiques stériles peut être obtenue par irradiation ou en introduisant chez eux un gène létal aux effets dominants. Cette dernière technique fonctionne par exemple en agissant sur les premiers stades larvaires, à moins que les moustiques ne reçoivent une substance spécifique comme un antibiotique. C’est ainsi que les moustiques génétiquement modifiés survivent en laboratoire. Mais quand ils sont relâchés et s’accouplent avec des femelles sauvages, leur descendance meurt à cause de l’absence d’antibiotique dans l’environnement.
Une approche impliquant des « gènes égoïstes » par exemple, utilisent des gènes d’endonucléases (HEG) qui codent pour une enzyme qui reconnaît une séquence de 20 à 30 paires de bases sur les chromosomes qui ne contiennent pas ces gènes et les coupent. Les copies coupées utilisent pour leur réparation celles qui contiennent les gènes introduits, aussi ceux-ci se propagent-ils dans l’organisme, puis la population. Comme les gènes d’endonucléases sont placés au milieu des séquences reconnues, le chromosome qui les porte est protégé des attaques. Pour être efficaces dans le contrôle des vecteurs, il faut insérer ces gènes sur une séquence essentielle du génome du moustique. Quand ces moustiques génétiquement modifiés sont hétérozygotes, avec un gène « interrompu » et pas l’autre, ils survivent et se reproduisent. De tels édifices moléculaires vont rapidement se répandre parce qu’ils sont dépendants de la transmission des HEG. Une fois que la fréquence est suffisamment élevée dans les population de moustiques, des homozygotes vont commencer à apparaître ; il seront non –viables car possédant deux copies de gènes interrompus par HEG, ce qui entraîne la baisse de la population de moustiques.

Les moustiques génétiquement modifiés sont également utilisés pour étendre la résistance au Plasmodium. La première étape consiste à identifier les gènes qui stoppent le développement du parasite dans l’insecte ou empêchent sa transmission, puis à fabriquer des moustiques qui expriment cette caractéristique. C’est la partie la plus aisée. Le problème consiste ensuite à associer cet assemblage avec un mécanisme naturellement invasif qui pourrait impliquer des éléments transposables, des agents intervenant dans la méiose, HEG ou Wolbachia.
En principe, cette méthode ne fait pas de mal au vecteur, juste au Plasmodium et les mécanismes pourraient l’emporter sur les autres inconvénients liés au lâcher d’organismes génétiquement modifiés dans l’environnement. Mais l’association de gène de résistance et de son moteur peut être brisé par des recombinaisons génétiques et certains de ces moteurs, comme les transposons, peuvent être à l’origine d’insectes avec des caractéristiques indésirables. Il est aussi difficile d’évaluer les risques et les conséquences que ce type de modification se propage chez d’autres espèces.

[2Les alliés fongiques dans le contrôle des vecteurs.

Les champignons concernés sont des types de sordariomycètes et les espèces présentant un intérêt sont Beauveria bassiana et Metarhizium anisopliae. Les spores s’attachent à la cuticule des insectes quand, par exemple, un moustique se pose le long d’un mur sur lequel on a pulvérisé une préparation appropriée. Les spores germent ensuite et pénètrent dans la cuticule, puis se développent dans l’hémocoele de l’insecte (l’équivalent du système circulatoire). Le champignon casse la cuticule en produisant des enzymes et neutralise le système immunitaire de l’insecte soit en produisant des formes cryptiques que ce dernier ne détecte pas, soit en secrétant des substances qui suppriment l’immunité. Finalement, la moisissure tue son hôte et produit des spores.
Il est peu probable que le champignon soit capable de se maintenir et rester infectieux sur le long terme. Des applications répétées sont probablement nécessaires. La viabilité des spores, un composant critique pour le succès de cette méthode, dépend de la température ambiante et du taux d’humidité, et la variation génétique chez les champignons est mal connue. Les effets de ces parasites sur les moustiques ont été étudiés en Tanzanie et des méthodes sont développées pour les utiliser sur le terrain. Un tel travail peut être profiter d’expériences antérieures parce que les mêmes champignons sont déjà utilisés pour contrôler à grande échelle les populations de criquets.

 

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